Nowe Strategie Syntezy z Zastosowaniem Organokatalizatorów: Synteza Związków Bioaktywnych i Leków

16/03/2019

O projekcieOpis w j. angielskimKontakt

Nowe Strategie Syntezy z Zastosowaniem Organokatalizatorów:
Synteza Związków Bioaktywnych i Leków

Projekt nr POIR.04.04.00-00-420B/17-00 – TEAM/2017-4/38
Okres realizacji: 01.05.2018 – 30.04.2021
Kierownik projektu: prof. Jacek Młynarski
Beneficjent: Instytut Chemii Organicznej PAN
Wartość projektu/ wartość dofinansowania: 3 459 780,00 zł

1. Jaki jest cel projektu?

Jednym z najważniejszych obszarów badań chemii organicznej jest obecnie opracowanie efektywnych metod syntezy złożonych związków, które należą do grupy tzw. API (Active Pharmaceutical Ingredient). Substancje czynne współczesnych leków to coraz bardziej skomplikowane strukturalnie związki, które najczęściej produkowane muszą być jako czyste enancjomery na drodze bardzo wydajnych i efektywnych przekształceń. Proponowane w ramach niniejszego projektu badania mają na celu opracowanie metod syntezy grupy związków bioaktywnych oraz nowoczesnych leków przeciwwirusowych. Wybranym przykładem jest Zanamiwir stosowany w leczeniu i zapobieganiu grypy. Zastosowanie Zanamiwiru pomaga zapobiegać rozprzestrzenianiu się wirusa grypy w organizmie i łagodzi objawy zakażenia, może też zapobiec ich wystąpieniu. Znane synteza Zanamiwiru wymagają wieloetapowego i kosztownego przekształcenia jego prekursora – kwasu neuraminowego w strukturę docelowego leku. Na przykładzie tego związku proponujemy opracowanie znacznie wydajniejszej i ogólnej strategii syntezy, która bazuje na bezpośredniej reakcji kwasu pirogronowego z aldehydami. Taka reakcja, będąca kluczowym etapem biosyntezy wielu związków naturalnych, jest niezwykle problematyczna do przeprowadzenia w warunkach laboratoryjnych i przemysłowych z zastosowaniem niskocząsteczkowych (nieenzymatycznych) katalizatorów. Proponujemy opracowanie katalizatorów, które naśladując metody stosowane przez Naturę, umożliwiają przeprowadzenie reakcji tworzenia wiązań węgiel-węgiel z wysoką wydajnością i stereoselektywnością. Należy zauważyć, że mimo iż założeniem jest synteza konkretnych leków, to opracowanie takich reakcji będzie stanowić istotny wkład do metodologii syntezy organicznej i może być stosowane do otrzymywania wielu różnorodnych związków.

2. Co stanowi o innowacyjności projektu?

Większość znanych katalizatorów tworzenia wiązań węgiel-węgiel, czyli kluczowych narzędzi syntezy związków organicznych, a w tej liczbie leków, wykorzystuje katalizatory zawierające metale. Przedmiotem naszych badań jest opracowanie katalizatorów dla reakcji pochodnych kwasu pirogronowego, które nie zawierają metali. Tek kluczowy dla wielu bioreakcji substrat stanowi nadal związek problematyczny dla syntezy organicznej. Bazując na naszych wcześniejszych odkryciach chcemy pokazać, że w tej reakcji możemy stosować jako katalizatory aminy trzeciorzędowe. W tej reakcji dotychczas powszechnie stosowane były metale przekształcające substraty w enolany. Proponowana koncepcja zakłada opracowanie katalizatorów dla reakcji aldolowej (do syntezy pochodnych kwasu neuraminowego) i dla reakcji nitro-Mannicha. Ta znana i niezwykle cenna reakcja nie była nigdy katalizowana aminami trzeciorzędowymi. Uważamy, że opracowanie takiej metody może mieć kluczowe znaczenie dla syntezy związków antywirusowych (Zanamiwiru). Proponujemy więc opracowanie nowej reakcji, nowych katalizatorów i zastosowanie w syntezie niezwykle ważnych obecnie związków.

3. Co w jego ramach ma zostać osiągnięte/stworzone?

Niniejszy projekt zakłada opracowanie syntezy pochodnych kwasu neuraminowego (pełni u zwierząt ważną funkcję w przekazywaniu sygnałów między komórkami, występuje w substancji szarej mózgu, syntetyzowany jest przez komórki w czasie infekcji wirusowej) i nowoczesnych leków antywirusowych (Zanamiwir). Jednak nie same docelowe związki, ale i opracowane w trakcie badań metody ich syntezy stanowią o innowacyjności projektu. Zaproponowane metody syntezy z zastosowaniem katalizatorów nie zawierających metali mogą w sposób znaczący uprościć syntezy wielu leków. Badania będą realizowane we współpracy z firmą Polpharma, która zainteresowana jest wprowadzeniem tych leków do swojego portfolio API.
Pełny opis projektu w j. angielskim

NEWORGANOCATALYTIC STRATEGIES:TOWARDS DRUGS AND BIOACTIVE TARGETS

Project no POIR.04.04.00-00-420B/17-00 – TEAM/2017-4/38
Implementation period: 01.05.2018 – 30.04.2021
Project leader: prof. Jacek Młynarski
Beneficiary: Instytut Chemii Organicznej PAN
Funding: 3 459 780,00 zł

Following enzymatic pathways, we postulate research on direct cross-aldol reaction of pyruvate ester with chiral aldehydes, mediated by purely organic catalysts as a crucial step in the synthesis of sialic acid-derivatives including N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac). The main goal of this project in a broad sense is to find an efficient and selective tertiary-amine catalysts for the direct aldol reaction of pyruvic acid esters with chiral sugar aldehydes under both enantio- and diastereoselective control. Designing of new catalytic systems is rational and important programme because of expected high impact of results on asymmetric synthesis and the synthesis of drugs (Zanamivir, Laninamivir and aldohexoses) and natural products (Neu5Ac) (research towards important targets). We postulate also works towards discovery of asymmetric Mannich and nitro-Mannich reactions promoted by tertiary amine catalysts (research towards new reaction and reactivity).

Detailed description

Kierownik projektu: Prof. Jacek Młynarski

e-mail: jmlynarski@icho.edu.pl

telefon: +48 22 343 23 22

No Comments

Skip to content